Второе мнение по TIL-терапии

TIL-терапия (от англ. tumor-infiltrating lymphocyte therapy, терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами) - это разновидность персонализированной клеточной иммунотерапии, при которой из опухолевой ткани пациента выделяют собственные лимфоциты, размножают в лаборатории и возвращают пациенту путем внутривенной инфузии. Такое лечение основано на использовании естественной противоопухолевой активности иммунной системы с помощью многократного увеличения количества клеток, способных атаковать опухоль.

Что такое опухоль-инфильтрирующие лимфоциты?

Лимфоцитами называются клетки иммунной системы, участвующие в распознавании и уничтожении чужеродных или изменённых клеток. Особую роль в противоопухолевом иммунитете играют Т-лимфоциты, которые способны распознавать антигены на поверхности опухолевых клеток и запускать их уничтожение.

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs) - это иммунные клетки, которые из кровотока перемещаются в опухолевую ткань и находятся внутри или непосредственно вокруг опухоли. Популяция TILs неоднородна и может включать различные типы Т- и В-лимфоцитов, а также другие иммунные клетки; в контексте TIL-терапии основное значение имеют прежде всего опухоль-реактивные Т-клетки.

К основным субпопуляциям относятся:

• CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты — способны непосредственно уничтожать клетки, несущие распознаваемые ими опухолевые антигены;
• CD4+ Т-лимфоциты — координируют иммунный ответ и могут поддерживать противоопухолевую активность других иммунных клеток;
• регуляторные Т-клетки (Treg) — подавляют иммунные реакции и поэтому в опухолевом микроокружении могут препятствовать эффективному противоопухолевому ответу;
• В-лимфоциты и NK-клетки также могут присутствовать в опухолевом микроокружении, хотя классическая TIL-терапия в первую очередь ориентирована на опухоль-реактивные Т-клетки.

Главная особенность опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов заключается в том, что они уже подвергались воздействию опухоли внутри организма. Поэтому среди них могут присутствовать клоны Т-клеток, способные распознавать индивидуальные антигены конкретной опухоли.

Как проводится TIL-терапия?

TIL-терапия представляет собой многоэтапный процесс, требующий специализированной хирургической, лабораторной и онкологической инфраструктуры.

1. Получение опухолевой ткани

Первым этапом является хирургическое удаление части опухолевой ткани пациента. Полученный материал должен содержать лимфоциты, которые потенциально могут быть использованы для производства персонализированной клеточной терапии.

Расположение и необходимый объём опухолевой ткани зависят от типа и локализации опухоли. Если у пациента имеется несколько опухолевых очагов, врачи определяет, какой из них наиболее подходит для забора материала.

2. Выделение и размножение TILs

Полученный материал направляется в специализированную лабораторию. Из опухолевой ткани выделяют Т-лимфоциты и создают условия для их интенсивного размножения вне организма. В результате из небольшого количества клеток получают миллиарды опухоль-реактивных лимфоцитов.

3. Подготовка организма к введению TILs

Перед инфузией размноженных клеток пациенту проводят лимфодеплетирующую химиотерапию. Её задача — временно уменьшить количество собственных лимфоцитов, чтобы создать условия для приживления и активности введённых клеток.

4. Введение TILs

После завершения лимфодеплеции подготовленные клетки вводят пациенту внутривенно.

5. Поддержка клеток с помощью IL-2

После введения TILs применяется интерлейкин-2 (IL-2, альдеслейкин), который способствует поддержанию и размножению перенесённых Т-клеток в организме.

Преимущества TIL-терапии

TIL-терапия имеет ряд особенностей, которые отличают её от других методов иммунотерапии.

• Персонализация лечения. Для терапии используются собственные иммунные клетки пациента, полученные непосредственно из его опухоли.
• Естественная опухолевая специфичность. TILs отбираются из клеток, которые уже находились в опухолевом микроокружении и среди которых могут присутствовать лимфоциты, способные распознавать индивидуальные опухолевые антигены.
• Многократное увеличение количества противоопухолевых клеток. Лабораторное размножение позволяет получить миллиарды Т-клеток из небольшого образца опухолевой ткани.
• Возможность применения при устойчивости к другим видам лечения. На сегодняшний день наиболее убедительные клинические данные получены у пациентов с распространённой меланомой, у которых заболевание прогрессировало после предшествующей иммунотерапии.
• Потенциал длительного противоопухолевого эффекта. В исследованиях TIL-терапии описаны длительные объективные ответы, включая полные ответы у части пациентов с распространённой меланомой.

При этом TIL-терапия не является универсальным методом лечения всех опухолей. Эффективность зависит от типа и биологических особенностей опухоли, её доступности для получения ткани, состояния пациента и наличия инфраструктуры для проведения сложной клеточной терапии.

Возможные побочные эффекты

Побочные эффекты TIL-терапии связаны не только с введением клеточного препарата, но и с лимфодеплетирующей химиотерапией и последующим применением IL-2.

Наиболее распространённые реакции могут включать:

• повышение температуры и озноб;
• выраженную слабость и утомляемость;
• снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов и других клеток крови;
• анемию;
• снижение артериального давления;
• учащённое сердцебиение;
• тошноту, рвоту и диарею;
• кожную сыпь;
• отёки;
• повышенный риск инфекций;
• одышку и снижение уровня кислорода в крови.

Лечение проводится в специализированном стационаре под постоянным медицинским наблюдением.

Утверждённые показания для проведения TIL-терапии

На сегодняшний день наиболее важным этапом внедрения TIL-терапии является регистрация lifileucel (Amtagvi) — первого коммерческого препарата на основе опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов.

В США FDA в 2024 году одобрила lifileucel для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее получавших терапию антителами к PD-1; для пациентов с BRAF V600-положительной опухолью также требуется предшествующая терапия ингибитором BRAF в комбинации с ингибитором MEK или без него. Одобрение было предоставлено по ускоренной процедуре.

В Канаде препарат Amtagvi получил разрешение на применение в 2025 году с особыми условиями для взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, прогрессировавшей после как минимум одной системной терапии, включавшей PD-1-блокатор, а при BRAF V600-положительном заболевании — BRAF-ингибитор с или без MEK-ингибитора, при отсутствии удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

Помимо меланомы, TIL-терапия показывает эффективность в лечении немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы, карциномы шейки матки и рака яичников. Для этих заболеваний в настоящее время она доступна преимущественно в рамках клинических исследований или специализированных академических программ.

В каких странах проводится TIL-терапия?

TIL-терапия развивается в нескольких странах, однако необходимо различать коммерчески доступное зарегистрированное лечение и академические программы или клинические исследования.

Наиболее развитая система коммерческого применения находится в США, где lifileucel доступен через специализированные авторизованные центры.

TIL-терапия также получила регуляторный статус для lifileucel в Канаде и Австралии.

Значительный опыт применения и разработки собственных TIL-программ накоплен в Израиле, в частности в медицинском центре Sheba, где TIL-терапия меланомы развивается на протяжении многих лет.

В Европе TIL-терапия активно развивается в Нидерландах и Дании. Netherlands Cancer Institute является одним из ведущих европейских центров, а исследования проводятся также в университетских клиниках других стран.

Современные европейские проекты охватывают также Испанию, Францию, Швецию и Швейцарию.

Пациентам из других стран доступ к TIL-терапии может предоставляться через коммерческие программы, международные клинические исследования либо специальные академические протоколы - в зависимости от типа опухоли и критериев конкретного центра.

TIL-терапия в Китае

Китай является одним из наиболее активно развивающихся центров исследований и клинического применения TIL-терапии. В стране ведется работа по внедрению аутологичных TIL-препаратов для лечения распространённой меланомы и других солидных опухолей, включая рак лёгкого, рак молочной железы, рак шейки матки и яичников. Китайские исследовательские группы также разрабатывают новые поколения TIL-терапии, направленные на сокращение времени производства клеточного препарата, снижение зависимости от высоких доз IL-2 и повышение эффективности лечения. Например, в 2026 году на конференции ASCO были представлены результаты китайского многоцентрового исследования GC101 TIL при распространённой меланоме, включавшего 25 медицинских центров, а также данные о препарате FAST-TIL (HS-IT101), производство которого может занимать около 14 дней и требует менее 0,05 г исходной опухолевой ткани. TIL-программы и клинические исследования действуют, в частности, в Пекине, Шанхае, Тяньцзине, Гуанчжоу, Чэнду и других крупных онкологических центрах Китая.

Перспективные показания для TIL-терапии

Основное направление развития TIL-терапии - расширение её применения за пределы меланомы, например, для плоскоклеточного рака головы и шеи, уротелиальной и колоректальной карциномы.

Отдельное перспективное направление — совершенствование самих TIL-препаратов. Исследователи изучают способы отбора наиболее активных опухоль-реактивных клеток, генетическую модификацию TILs, изменение их метаболических свойств, сочетание TIL-терапии с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и снижение токсичности подготовительной терапии.

Особый интерес представляет разработка TIL-терапии для опухолей, которые традиционно плохо отвечают на иммунотерапию. В перспективе это может позволить использовать собственные опухоль-специфические Т-клетки пациента для лечения более широкого спектра солидных опухолей.