Лечение рака предстательной железы

Используемые тактики:

• наблюдение — тщательное, активное;
• хирургическое вмешательство — радикальная простатэктомия, тазовая лимфаденэктомия;
• радиотерапия — дистанционная, контактная, сочетанная;
• медикаментозное лечение — гормональное, химиотерапия и пр.

Также используются средства, которые хоть и не решают проблемы уничтожения раковых клеток, но позволяют организму восстановить силы и улучшить качество жизни. Это борьба с болью, снятие интоксикации, общеукрепляющее лечение, борьба с кишечной непроходимостью, кровотечениями и пр.

Наблюдение

Тщательное наблюдение. Фактически это отсроченное лечение. Это значит, что после установки точного диагноза РПЖ пациенту не проводят удаление опухоли, а наблюдают, как болезнь будет развиваться дальше. И если по результатам ПСА и другим лабораторно-инструментальным исследованиям будут выявлены признаки прогрессирования новообразования, то назначается соответствующая терапия. Благодаря такому подходу, удается избежать неоправданных радикальных операций и связанных с ними осложнений.

Кому может быть назначено отсроченное лечение:

• локальные формы РПЖ начальных стадий (Т1а–Т2сN0M0),
• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний,
• опухоль состоит из высокодифференцированных онкоклеток,
• ожидаемая продолжительность жизни — меньше 10-15 лет.

Активное наблюдение. Предполагает консервативное лечение карциномы, которое проводят на определенных этапах, когда начинается прогрессирование (укорочение времени удвоения ПСА, ухудшение результатов при повторной биопсии и пр.). От отсроченного лечения эта тактика отличается тем, что здесь конечной целью является излечение.

Сравнительная характеристика тщательного и активного наблюдения:

Хирургическое лечение

Включает радикальные операции, во время которых полностью удаляются пораженные опухолью органы (предстательная железа, регионарные лимфоузлы), и паллиативные. Последние хоть и не устраняют причину болезни, однако направлены на улучшение качества жизни и борьбу с серьезными, но устраняемыми осложнениями: кровотечением, кишечной непроходимостью, острой задержкой мочи и т.п.

Радикальная простатэктомия (РПЭ)

Железа удаляется полностью, включая ее капсулу, семенные пузырьки, прилежащий участок мочеиспускательного канала. Операция может выполняться как классическим способом, так и с использованием средств эндоскопической и роботизированной хирургии.

Наиболее щадящий метод — РПЭ с помощью робота Да Винчи или его аналога, потому что:

• очность выполнения всех манипуляций в 5 раз выше, чем если бы это делалось руками хирурга;
• высокочувствительная оптика увеличивает изображение в 20 раз, что позволяет не затрагивать нервы и многие артерии;
• быстрая нормализация континенции — способности удерживать мочу (94,7%) и восстановление потенции (88,8%);
• минимизация операционных рисков.

Все хирургические манипуляции выполняются через 3 небольших прокола. Как правило, после РПЭ, выполняемой роботизированной операционной системой, пациент уже в первые сутки может ходить, работать сидя или принимать душ.

Лапароскопическая радикальная простатэктомия напоминает роботизированную с той лишь разницей, что выполняется непосредственно хирургом, который держит в руках инструмент для проведения эндоскопических манипуляций. Из-за доступности, минимального количества возможных осложнений и высокой эффективности на сегодняшний день стала наиболее востребованным видом РПЭ.

Классическая (полостная) простатэктомия выполняется в редких случаях. Это достаточно травматичная операция, часто требующая переливания крови и длительного восстановления в послеоперационный период. Однако ее выполняют, когда опухоль достигла достаточно больших размеров, и требуется удаление не только самого органа, но и других структур, в том числе тазовых лимфоузлов. Также полостную РПЭ делают, если к проведению лапароскопического или роботизированного хирургического вмешательства имеются противопоказания, например, сильный спаечный процесс или выраженное расширение тазовых вен.

Разновидности РПЭ.

К наиболее распространенным модификациям выполнения простатэктомии относятся:

• нервосберегающая РПЭ — назначается в случаях локализованного РПЖ на ранних стадиях,
• в сочетании с удалением пораженных лимфоузлов.

Другие операции

Тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ). Это удаление лимфатических узлов, которые поражены опухолью. Обычно выполняется совместно с РПЭ. Бывает нескольких видов:

• ограниченная,
• стандартная,
• расширенная.

Между собой они различаются количеством удаляемых групп лимфоузлов.  Чтобы определить целесообразность выполнения ТЛАЭ, используют различные прогностические номограммы, например, Briganti, MSKCC, Roach.

Тазовая лимфаденэктомия с определением сторожевых лимфоузлов (СУ). Это достаточно новая методика, которая пока еще не включена в общепринятый клинический стандарт лечения РПЖ, но подает определенные надежды.

Сторожевой узел — это первый лимфоузел, в который происходит отток лимфы из первичной опухоли. Поэтому, в случае появления лимфогенных метастаз, будет поражаться раковыми клетками в первую очередь. Во время операции вводится специальный радиофармпрепарат, который «оседает» в лимфатических узлах и делает их заметными при проведении сцинтиграфии.  

Метод с точностью до 95% позволяет обнаружить все СУ, которые могут находиться значительно дальше предполагаемых границ стандартной ТЛАЭ. Хоть пока не получено убедительных данных о том, что такая процедура увеличивает продолжительность жизни в долгосрочной перспективе, но дает возможность определиться со стадией развития РПЖ. 

Осложнения после хирургического лечения

Полостная РПЭ приводит к следующим осложнениям:

• недержание мочи,
• необратимое нарушение потенции, так как не сохраняется иннервация,
• долгая реабилитация из-за рассечения мышц и фасций,
• высокий уровень кровопотери, который может потребовать переливания крови,
• длительный реабилитационный период,
• больший риск инфицирования.

Роботизированная и лапароскопическая РПЭ вызывают намного меньше осложнений, и встречаются они реже, чем при классической полостной операции.

После расширенной ТЛАЭ могут возникать в 10,3-19,8% лимфокисты и тромбоз глубоких вен (до 1%).  

Лучевая терапия (ЛТ)

Наряду с РПЭ является радикальным методом лечения локализованных форм РПЖ. Если же опухоль уже проросла предстательную железу и далеко вышла за пределы ее капсулы, то ЛТ назначается для того, чтобы улучшить выживаемость онкобольных.

Лучевая терапия может использоваться как самостоятельный вид лечения, так и комбинироваться с приемов гормональных препаратов, а также других средств.

В лечении РПЖ используют следующие разновидности лучевой терапии:

• дистанционная,
• внутритканевая (брахитерапия),
• сочетанная.

Механизм действия основан на том, что ионизирующее излучение, фокусируясь в онкоклетках, вызывает их уничтожение. Также важно позаботиться о том, чтобы свести к минимуму воздействие ЛТ на здоровые ткани и органы, а то и прекратить его вовсе.

Дистанционная ЛТ (ДЛТ)

Проводится аппаратами, обеспечивающими фокусировку ионизирующего излучения непосредственно в тканях новообразования. Продолжительность курса, вид лучевой терапии и дозу облучения подбирает радиотерапевт, исходя из гистологических характеристик опухоли, стадии болезни и общего состояния здоровья пациента.

Непосредственно перед началом ЛТ проводится подготовительный этап, в ходе которого на тело пациента наносятся метки-ориентиры, на основании которых впоследствии будет происходить фокусировка ионизирующего пучка.  Современное оборудование позволяет корректировать объем облучаемого поля в соответствии с дыхательными движениями больного.

Как правило, в случае РПЖ используют следующие виды дистанционной радиотерапии:

• Фотонную — стандартную (2D, конвенциальную), конформную (3D), с модуляцией интенсивности.
• Корпускулярную — протонную, нейтронную. 

Показания:

• локализованный рак простаты (T1-T2N0M0),
• местнораспространенный РПЖ (T3-T4N0M0) в сочетании с гормональной терапией.
• Преимущества дистанционной ЛТ:
• возможность лечиться амбулаторно,
• высокая вероятность полного излечения на ранних стадиях болезни,
• доступность.

Дистанционная лучевая терапия может выполняться в качестве паллиативной помощи и симптоматического лечения на поздних стадиях РПЖ.  Эти виды ЛТ назначаются при распространенных формах болезни, чтобы улучшить пациентам, насколько это представляется возможным, их качество жизни, а также замедлить рост опухоли и метастаз. Например, дистанционная радиотерапия используется для облучения костей скелета, чтобы уменьшить болевой синдром.

При проведении дистанционной лучевой терапии отдельное внимание обращают на так называемые органы риска, обеспечивая их максимальную защиту:

• прямую кишку,
• луковицу полового члена,
• мочевой пузырь,
• головки бедренных костей,
• кишечник.

Осложнения.  Их принято разделять на острые и поздние. К первой группе относятся разнообразные воспалительные реакции со стороны близлежащих органов:

• мочевого пузыря — цистит,
• мочеиспускательного канала — уретрит,
• прямой кишки — проктит.

Как правило, они возникают в период до 100 дней от начала курса радиотерапии и проходят с помощью соответствующей медикаментозной терапии.

Поздние, отсроченные осложнения дистанционной ЛТ (могут развиваться через несколько месяцев и даже лет):

• хронический цистит, проктит, которые осложняются кровотечением;
• сужения мочеиспускательного канала (стриктуры).

Также могут возникать различные повреждения кишечника, костей, кожи, включая радиационные ожоги, и других структур. Однако при грамотном расчете дозы и использовании современного оборудования такие осложнения встречаются достаточно редко (не более, чем у 5 пациентов из 100).

Кроме местных реакций существует общее воздействие лучевой терапии, которое включает не только эффекты, связанные с воздействием ионизирующего излучения, но и токсическим влиянием продуктов распада непосредственно опухолевой ткани и других поврежденных структур.

Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия)

В этом случае капсулы или нити, содержащие радиоактивное вещество, имплантируются непосредственно в ПЖ. В зависимости от того, как долго оно находится в самом органе, различают следующие разновидности брахитерапии:

• Низкомощностную (140–160 Гр для I-125 или 110-125 Гр для Pd-103)— радиоактивный элемент остается в ПЖ.
• Высокомощностную (доза от 1,200 сГр/час и выше, обычно используется Ir 192).

Оба вида внутритканевого лучевого лечения наряду с РПЭ и дистанционной ЛТ на ранних стадиях могут относиться к радикальным методам борьбы с этим заболеванием.

Преимущества брахитерапии:

• Возможность подвести непосредственно к раковому очагу более высокую дозу облучения.
• Меньшее воздействие ионизирующего излучения на здоровые ткани.
• Минимизация времени, проведенного в условиях медицинского учреждения.

Низко- и высокомощностная внутритканевая терапия позволяет добиться существенного регресса первичной опухоли, но не используется в качестве единственного лечения, если уже есть метастазы. Брахитерапия по сравнению с РПЭ переносится легче, поэтому является терапией выбора для тех категорий пациентов, кому в силу ряда причин противопоказана простатэктомия.

Сочетанная ЛТ

Этот метод использует преимущества дистанционной и внутритканевой лучевой терапии. В данном случае ДЛТ обеспечивает воздействие как на саму опухоль, так и на регионарные лимфоузлы, которые могут быть поражены метастазами. А брахитерапия усиливает влияние радиоактивного вещества непосредственно в ПЖ.

Благодаря сочетанному воздействию обеих типов лучевого лечения, удается минимизировать количество осложнений. Обычно используют в лечении местнораспространенных форм РПЖ, а также если имеется высокая вероятность прогрессирования болезни, в том числе распространения метастаз.

Спасительная терапия

В мировой практике под этим термином подразумевается «salvage radiation therapy» — спасительная лучевая терапия (СЛТ), которая назначается в случае рецидива болезни после выполненной простатэктомии, когда выполняется облучение ложа ранее удаленной ПЖ.

Этот метод стали использовать в 80-90-х годах прошлого столетия, когда двухлетняя выживаемость без прогрессирования РПЖ составляла всего 58%. Внедрение СЛТ позволило ее увеличить до 78%.

Также некоторые специалисты к спасительной терапии относят случаи выполнения простатэктомии, когда сначала лечение осуществлялось с помощью ЛТ, а затем произошел рецидив болезни. Основными показаниями к такому виду СЛТ относят повышение ПСА до операции до 10 нг/мл, наличие стадии ≤Т2, прогнозом ожидаемой продолжительности жизни не менее 10 лет.  Однако при спасительной РПЭ вероятность возникновения осложнений выше, так как в результате первичного облучения уже имеют место фиброзные изменения и замедленное восстановление (регенерация) тканей.

Минимально инвазивные методы лечения РПЖ

К этой группе относятся:

• криоабляция ПЖ,
• абляция с помощью высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука,
• лазерная абляция.

Абляция — разрушение тканей ПЖ с помощью воздействия холода, ультразвуковых волн или лазерного излучения. Являются альтернативным вариантом удаления опухоли, когда имеются противопоказания к РПЭ или ЛТ.

Криоабляция. Суть метода заключается в том, что ткань ПЖ замораживается под действием холода, который вызывает ее разрушение. В большинстве современных аппаратов для этой цели в качестве криогена используют аргон, поступающий в специальные тонкие иглы под большим давлением. Их вводят непосредственно через промежность, а путь их продвижения контролируют УЗИ-датчиком, расположенным в прямой кишке. Контроль температуры обеспечивают температурные датчики, которые тоже размещаются внутри малого таза. Чтобы случайно не заморозить мочеиспускательный канал, в него помещают согревающий катетер, по которому с помощью водяной помпы циркулирует подогретый физиологический раствор (температура до +38–43°С). Затем замороженные участки размораживаются с помощью гелия или самостоятельно. Обычно в течение процедуры совершают 2 таких цикла.

Осложнения криоабляции:

• нарушение эректильной функции — развивается у более 80% пациентов,
• отхождение струпа слизистой уретры — до 23%,
• стриктура уретры или стеноз шейки мочевого пузыря, что приводит к ухудшению оттока мочи — 0-3%.

Метод используется как в качестве первичного лечения, так и при проведении спасительной терапии в случаях локализованных форм РПЖ. Обычно назначается пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и в возрасте свыше 75 лет.

HIFU. Удаление тканей ПЖ с помощью ультразвука. Является методикой, эффективность которой в настоящее время все еще продолжает изучаться. Для проведения HIFU диагностический и ультразвуковой зонды через прямую кишку заводят в зону опухоли, а затем в область локализации ПЖ подается ультразвук, который разрушает местные ткани. Операция проводится под щадящей спинальной анестезией.

Возможные осложнения — разрыв стенки прямой кишки и появление свищей, если ранее на прямой кишке уже проводилось хирургическое вмешательство. Как правило, средняя продолжительность госпитализации — до 3 дней. Как и криоабляция, HIFU может использоваться в качестве спасительной терапии в случае рецидива РПЖ.

Фокальная лазерная абляция. Лазерное волокно помещается внутрь ПЖ и, излучая высокоэнергетические световые волны, буквально «выпаривает» раковые узлы. Чтобы от избыточного тепла не пострадали окружающие ткани, используется система водяного охлаждения. 

Гормональная терапия (ГТ)

Используется в качестве самостоятельного лечения в качестве паллиативной терапии, а также в сочетании с радикальной простатэктомией и ЛТ на более ранних стадиях.

Разновидности ГТ:

• удаление яичек (двусторонняя орхидэктомия),
• эстрогенотерапия,
• монотерапия антиандрогенами,
• терапия агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ),
• терапия антагонистами ЛГРГ (метод устаревший и сегодня используется редко).

Однако какой бы метод не использовался, все они призваны влиять на ткани ПЖ, если рак простаты является гормонозависимым.

Двусторонняя орхиэктомия (хирургическая кастрация). Операция является золотым стандартом гормональной терапии при РПЖ. Именно с этой процедурой сравниваются другие виды гормонального лечения этого онкологического заболевания. 

Эффекты хирургического удаления яичек:

• Снижение тестостерона в сыворотке крови на 95% за 3-12 часов, прошедших с момента операции.
• Эффективность — 80-85%.
• Сравнительно низкая стоимость лечения.
• Редко возникают серьезные осложнения.

Побочные эффекты:

• снижение минеральной плотности кости (остеопороз),
• увеличение грудных желез (гинекомастия),
• нарушение эректильной функции,
• симптомы климакса (нарушение сердечно-сосудистой деятельности, появление неврологических расстройств и пр.),
• нарушение жирового обмена,
• атрофия мышц.

Двухстороннюю орхиэктомию проводят в случае локализованных форм РПЖ, если радикальное лечение противопоказано, а также в качестве самостоятельной терапии или после РПЭ, ЛТ в случае прорастания опухоли за пределы капсулы ПЖ, но при отсутствии регионарных и отдаленных метастаз. Также в качестве поддерживающей терапии хирургическую кастрацию назначают и при метастатических видах РПЖ.

Эстрогенотерапия. В историческом контексте эти препараты стали первой группой из гормональных средств, используемых в лечении онкологии ПЖ. В основе из механизма действия — блокирование синтеза лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ), которые влияют на выработку тестостерона, снижая его концентрацию в крови.

Однако эстрогены имеют множество серьезных побочных эффектов. Среди осложнений терапии этими препаратами встречаются:

• негативное влияние на сердечно-сосудистую систему (кардиотоксичность, тромбоэмболия),
• нарушение эректильной функции и полового влечения,
• тошнота, рвота, боль в области желудка,
• отеки,
• гинекомастия,
• нарушение функции печени.

В настоящее время эстрогены используют в качестве второй линии терапии РПЖ, если опухоль стремительно прогрессирует даже после двусторонней орхиэктомии и лечением гормональными препаратами других групп (например, антиандрогенами или агонистами ЛГРГ).

Агонисты ЛГРГ. По эффекту эти препараты сопоставимы с удалением яичек хирургическим способом. Они вызывают снижение чувствительности рецепторов (их десенсибилизацию) к ЛГРГ, что приводит к уменьшению выработки тестостерона. Однако при их назначении наблюдается интересная особенность — так называемый «синдром вспышки», когда концентрация тестостерона временно повышается на 3-5 день от начала лечения, а затем стабильно снижается на 21-28 день. Чтобы нивелировать такое повышение, дополнительно в течение первой недели назначаются антиандрогены.

Наиболее популярные препараты из этой группы — гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин и др. Как правило, их назначают на длительный срок, пока от гормональной терапии сохраняется эффект.

Антиандрогены. Препараты этой группы снижают выработку тестостерона, ЛГРГ и дигидротестостерона. Назначаются в качестве монотерапии и в комбинированном противоопухолевом лечении. Назначаются при локализованных и местнораспространенных формах РПЖ, а также используются в схемах борьбы на последних стадиях заболевания. 

Примеры препаратов — ципротерон, хлормадинон (стероидная подгруппа), флутамид, бикалутамид (нестероидная группа).

Антагонисты ЛГРГ. Они вызывают, в конечном итоге, снижение тестостерона, связываясь на конкурентной основе с ЛГРГ-рецепторами в гипофизе. В отличие от агонистов, не вызывают эффекта «вспышки». Наиболее распространенный препарат этой группы — дегареликс.

Химиотерапия (ХТ)

Как правило, медикаментозные средства, обладающие цитотоксическим эффектом, назначаются на поздних стадиях заболевания в сочетании с гормонотерапией, хирургическими вмешательствами или чередуясь с курсами ЛТ. Также химиотерапию даже на ранних стадиях могут включать в протоколы лечения РПЖ, который устойчив к гормональной терапии.

Эффективность использования цитостатиков оценивается на основании следующих критериев:

• Полный ответ — материнская опухоль и метастазы полностью исчезают и не появляются заново на протяжении минимум 4 недель.
• Частичный ответ — отмечается отсутствие прогрессирование болезни и уменьшение опухоли на половину и более.
• Стабилизация — на протяжении месяца (4 недель) отсутствует видимый рост РПЖ и отдаленных метастаз.
• Прогрессирование — несмотря на ХТ, опухоль продолжает увеличиваться в размерах или появляются новые метастазы.
• Благодаря использованию современных химиотерапевтических протоколов, удается снизить вероятность возникновения серьезных осложнений.
• Среди популярных способов введения — внутривенный капельный, болюсный. При необходимости устанавливается помпа.

Таргетная терапия

Препараты, в состав которых входят моноклональные антитела, тоже используются в комплексном лечении РПЖ. Их задача — избирательное уничтожение онкоклеток. Таргетные лекарства назначаются специалистами на разных стадиях заболевания в соответствии с гистологическими характеристиками как самой опухоли, так и других используемых препаратов во время комплексного лечения. 

С 2020 года для лечения рака простаты активно используется олапариб. Это вещество является ингибитором фермента, участвующего в репарации ДНК. Олапариб применяется при наличии мутаций гена BRCA. Он может назначаться пациентам с метастазирующим, резистентным к гормональной терапии раком предстательной железы, если заболевание продолжает прогрессировать даже после применения одного из гормональных препаратов последнего поколения.

Иммунотерапия (ИТ)

Сейчас разработки активно ведутся в трех направлениях:

• Пассивная ИТ — использование готовых антител, которые способны присоединиться к раковым клеткам и облегчить иммунной системе их уничтожение.
• Активная ИТ — «обучение» лимфоцитов распознаванию РПЖ и целенаправленное воздействие на опухоль (изготовление так называемых «лечебных» противораковых вакцин, получаемых разными путями).

Для изготовления противоопухолевых прививок могут использоваться различные методики, например, получение антигенов из очага РПЖ конкретного пациента или группы раковых больных, с использованием вирусов и пр. Также изучается эффективность метода, предусматривающего забор из венозной крови иммунокомпетентных клеток, их «обучение» в лабораторных условиях, а затем непосредственно возвращение в организм больного.

Виротерапия

Виротерапия — одно из направлений онкологии, изучающее, как можно победить болезнь с помощью вирусов, которые помогают организму лучше распознавать и уничтожать раковые клетки.  

Этот метод используется у пациентов на ранних этапах развития опухоли, а также перед проведением РПЭ или после нее в качестве профилактики метастаз. Соответствующие препараты специалисты назначают как системно, так и локально, а также сочетают с химиотерапий, ЛТ и другими традиционными методами противоопухолевого лечения.

Виротерапия улучшает качество и повышает длительность жизни пациента.

Паллиативная терапия

Это борьба с болью (например, анальгетики, ЛТ костей), выполнение операций, улучшающих отток мочи и т.п. Кроме этого, назначаются соответствующие курсы химио- и радиотерапии, а также используют препараты других групп, позволяющих снять интоксикацию, улучшить питание и восполнить дефицит минералов и витаминов.

В случае вероятности развития остеопороза назначаются бисфосфонаты, которые тормозят резорбцию костной ткани. Они показаны при костно-распространенных формах РПЖ.

Заключение

Список литературы

1. Zamboglou C, Adebahr S, Huber М / PSMA-PET/MRI-Based Focal Dose Escalation in Patients with Primary Prostate Cancer Treated with Stereotactic Body Radiation Therapy (HypoFocal-SBRT): Study Protocol of a Randomized, Multicentric Phase III Trial//Dtsch Arztebl Int2021 Nov; 13(22): 5795.
2. Clara Breidenbach, Lena Ansmann, Nora Tabea Sibert…/ Predictors for the utilization of social service counseling by prostate cancer patients// Dtsch Arztebl Support Care Cancer. 2022; 30(3): 2327–2339;  PMCID: PMC8568309, PMID: 34738162.
3. Клинические рекомендации Рак предстательной железы МЗО РФ 2020 г. 
4. Stamey TA, Yemoto CM, McNeal JE, Sigal BM, Johnstone IM. /Prostate cancer is highly predictable: a prognostic equation based on all morphological variables in radical prostatectomy specimens// J Urol. 2000;163(4):1155-1160. PMID:10737486
5. Moch H, Humphrey PA, Ulbright TM, Reuter VE, eds. /WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs// vol. 8. 4th ed. WHO Press; 2016. ISBN-13 (Print Book) 978-92-832-2437-2.