Тирзепатид (торговое наименование «мунджаро») улучшает метаболизм сахара в крови у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. Он способен снижать массу тела в среднем до 26,6%. Об этом свидетельствуют результаты двух исследований 3-й фазы испытаний медикамента - SURMOUNT-3 и SURMOUNT- 4. До сих пор влияние препарата на метаболизм было не до конца понятным. Теперь ученым удалось расшифровать этот механизм.
Ожирение: тирзепатид позволяет добиться снижения массы тела более чем на 20%
В исследованиях участвовали люди с ожирением (индекс массы тела/ИМТ ≥ 30 кг/м²) и избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м²) , имеющие сопутствующие заболевания. Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа исключались.
Профиль безопасности соответствовал данным, полученным в других исследованиях тирзепатида и других инкретинов, одобренных для лечения ожирения.
Значительное снижение веса после коррекции образа жизни
Все 806 участников SURMOUNT-3 первоначально прошли 12-недельную интенсивную программу коррекции образа жизни. Она включала низкокалорийную диету, физические упражнения и еженедельные беседы с врачом. При среднем исходном весе 109,5 кг средняя его потеря к концу вводного периода составила 6,9%. Далее те, кто потерял не менее 5% (579 человек) были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы; попавшие в первую принимали исследуемый медикамент, во вторую – плацебо. Далее следовала 72-недельная фаза двойного слепого наблюдения (когда ни врачи, ни пациенты не знают, что именно получают испытуемые).
В противоположность этому в группе плацебо масса тела увеличилась на 3,3% за тот же период.
При этом 94,4% из тех, кто принимал препарат, а не «пустышку», за время эксперимента похудели более, чем на 5% (вторая комбинированная первичная конечная точка), а в группе плацебо это наблюдалось только у 10,7% участников.
В общем итоге, за все 84 недели исследования (вводный этап и наблюдение после разделения на группы) среднее уменьшение массы тела на фоне использования мунджаро составило 26,6%.
При длительной терапии эффект сохраняется
В исследовании SURMOUNT - 4 приняли участие 783 человека, все они сначала получали лекарство в течение 36 недель (фаза open-label, то есть без использования плацебо). Затем 670 из них были рандомизировано разделены в соотношении 1:1 на две группы, одна продолжила прием препарата, попавшие во вторую получали плацебо. Этот двойной слепой этап длился 52 недели.
На момент рандомизации средняя потеря веса всех участников составила 21,1%, а средний вес - 107,3 кг. За период с 36-й до 88-й недели тирзепатид достиг первичной конечной точки с лучшими средними процентными показателями по сравнению с плацебо. Что касается оцениваемых показателей эффективности, у принимавших настоящее лекарство в масса тела в течение второго этапа уменьшилась еще на 6,7%, при этом в другой группе испытуемые за это же время снова поправились в среднем на 14,8%. За весь 88-недельный период те, кто продолжал принимать мунджаро после рандомизации, похудели в среднем на 26,0%.
Полные результаты исследования SURMOUNT-3 будут представлены на конференции Obesity Week в октябре 2023 года, а результаты SURMOUNT-4 - на ежегодной встрече Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD).
Новое понимание механизма действия
Тирзепатид представляет собой молекулу, которая активирует рецепторы организма к метаболическим гормонам GIP и GLP-1 (естественным инкретинам). Активация обоих рецепторов стимулирует выделение инсулина. Находятся они в областях человеческого мозга, имеющих отношение к регуляции аппетита. Было установлено, что вещество может модулировать жировой обмен, однако его влияние на метаболизм до недавнего времени оставался не до конца изученным.
Снижение выработки инсулина
Несмотря на то, что мунджаро улучшает гликемический контроль у пациентов с диабетом 2-го типа по сравнению с агонистами, воздействующими только на рецептор GLP-1, опосредованная роль GIP в возникновении такого эффекта ранее была неизвестна.
Им удалось показать, что ингибирование рецептора GIP снижает эффективность тирзепатида в отношении секреции инсулина островковыми клетками.
Эффект через рецептор GIP
В то же время ингибирование рецептора GLP-1 оказывало лишь незначительное влияние на секрецию инсулина, вызываемую новым медикаментом, что еще раз подтверждает, что передача сигнала через рецептор GIP играет решающую роль в механизме действия нового медикамента, в то время как «посредническая» роль рецептора GLP-1 менее важна.
Различные алгоритмы у человека и животных
Кроме того, ученые оценили фармакологическое воздействие исследуемого вещества на рецепторы человека и мыши и сравнили механизм его действия в изолированных островковых клетках поджелудочной железы мышей и людей.
Если у мышей он стимулирует высвобождение инсулина из островковых клеток с помощью рецептора GLP-1, то у людей он действует преимущественно через рецептор GIP, добавляет ученый. Теперь будут проведены дальнейшие испытания, чтобы выяснить, насколько рецептор GIP важен для эффекта снижения веса, оказываемого тирзепатидом.
Подробнее о препарате
Мунджаро (тирзепатид) получил одобрение Европейской комиссии в 2022 для лечения взрослых пациентов с диабетом 2-го типа.
Применяется в виде подкожных инъекций.
Использованная литература:
- El, K., Douros, J.D., Willard, F.S. et al. The incretin co-agonist tirzepatide requires GIPR for hormone secretion from human islets. Nat Metab 5, 945–954 (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00811-0
- A Study of Tirzepatide (LY3298176) In Participants After A Lifestyle Weight Loss Program (SURMOUNT-3). https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04657016
- A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Obesity or Overweight for the Maintenance of Weight Loss (SURMOUNT-4). https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04660643
Комментарии — 0